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干细胞领域研究进展周报

  • 时间范围：2026/10/05 ~ 2026/10/11
  • 汇总时间：2026-10-13

一句话摘要

  1. 心脏发育新图谱绘制完成！揭示唐氏综合症心脏病风险之谜 (PMID：42844467)
  2. 新突破！科学家发现治疗Noonan综合征相关心脏病的新靶点 (PMID：41988707)
  3. 抑制关键信号蛋白激酶，渐冻症治疗新希望：BTK抑制剂有望缓解神经炎症与退化 (PMID：41710977)
  4. 新突变揭示小脑性共济失调根源，多模态研究开启治疗新希望 (PMID：41699918)
  5. 新疗法有望治疗遗传性视网膜色素变性 (PMID：42237540)
  6. 重大突破！科学家成功创建“分区化”人类肝类器官，为肝脏疾病研究开辟新途径 (PMID：42860581)
  7. MATRIN3蛋白缺乏触发自体炎症机制，揭示潜在神经退行性疾病治疗新方向 (PMID：42842404)
  8. BAG3蛋白揭示星形胶质细胞在阿尔茨海默病中的关键调控角色 (PMID：42804638)
  9. KIF1A突变致神经疾病新机制发现，为治疗提供新思路 (PMID：42860237)
  10. 揭示干细胞模型中的结构变异影响神经发育 (PMID：42849453)

详细周报（核心突破、研究简述、意义和展望等）请点击~~👇👇👇

1. 人类心脏发育的动力学及其在21三体综合征中的紊乱

  • 标题：Dynamics of human cardiogenesis and its disruption in trisomy 21.
  • 期刊：Nature（IF 56.1）
  • 第一作者：James Cranley
  • PMID：42844467
  • DOI：10.1038/s41586-026-11125-y

■ 【核心突破】
科学家首次绘制出人类心脏发育的高分辨率空间图谱，揭示了唐氏综合症患者为何更容易患上先天性心脏病。

■ 【背景与痛点】
先天性心脏病是新生儿中最常见的出生缺陷，而唐氏综合症（21三体综合征）患儿的发病率是普通人群的10倍。长期以来，医学界对心脏发育的动态过程理解有限，尤其是唐氏综合症如何干扰这一过程，一直是未解之谜。此次研究通过尖端技术揭示了心脏发育的关键机制，为理解唐氏综合症相关的心脏病提供了重要线索。

■ 【研究是如何进行的】
研究团队结合了单细胞测序和空间多组学技术，分析了发育中人类心脏的21种不同组织生态位，开发出一种名为TissueTypist的分类工具。他们还利用高分辨率空间分析，详细绘制了心脏起搏细胞的亚型分布，并发现了心肌细胞从早期到成熟的动态变化轨迹。通过比较唐氏综合症患者和正常个体的心脏组织，研究人员发现唐氏综合症心脏缺乏关键的紧凑型心肌细胞，并表现出更高的细胞凋亡率。这些发现得到了诱导多能干细胞实验的验证。

■ 【科学意义与展望】
这项研究首次构建了人类心脏发育的高分辨率空间框架，为未来研究心脏发育和疾病机制提供了全新工具。研究结果不仅加深了我们对心脏发育过程的理解，还为唐氏综合症相关心脏病的早期干预提供了潜在方向。然而，目前研究主要基于实验室模型，未来还需要在更多人类样本中验证这些发现，以推动临床应用。

2. 靶向白细胞介素-8介导的细胞间信号传导逆转努南综合征中的肥厚型心肌病和心脏纤维化

  • 标题：Targeting Interleukin-8-Mediated Cellular Crosstalk Reverses Hypertrophic Cardiomyopathy and Cardiac Fibrosis in Noonan Syndrome.
  • 期刊：Circulation（IF 41.3）
  • 第一作者：Jakob Fell
  • PMID：41988707
  • DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074155

■ 【核心突破】
研究发现，Noonan综合征患者的心脏病主要由白细胞介素8（IL-8）介导的细胞间信号通路异常驱动，抑制该通路可显著逆转疾病进展。

■ 【背景与痛点】
Noonan综合征是一种罕见遗传性疾病，常伴有严重的肥厚性心肌病（HCM）和心脏纤维化，严重影响心脏功能和患者生存质量。尽管旁分泌信号在心脏疾病中的作用备受关注，但其具体机制一直未被阐明。目前，针对该病的治疗手段有限，主要依赖于对症治疗，缺乏针对病因的干预手段。

■ 【研究是如何进行的】
研究团队利用二维和三维人类诱导多能干细胞模型，模拟Noonan综合征患者中LZTR1缺陷和RAS-MAPK通路突变的病理状态。通过分子、细胞和功能层面的综合分析，发现心脏成纤维细胞分泌的IL-8通过CXCR1受体与心肌细胞相互作用，触发纤维化、心肌肥大和心肌收缩力异常。研究者进一步验证了抑制IL-8-CXCR1信号通路的关键分子“reparixin”可有效逆转上述病理变化。

■ 【科学意义与展望】
这项研究揭示了IL-8作为心脏自主性信号分子在疾病中的核心作用，为Noonan综合征相关心脏病的治疗提供了全新靶点。IL-8的异常并非由炎症或免疫细胞直接驱动，而是由心脏自身细胞的信号失调引起，这一发现打破了传统认知。未来，基于这一机制开发的治疗药物有望为患者带来更精准的治疗选择。不过，目前研究仍基于细胞模型，距离临床应用尚需进一步验证。

3. BTK抑制可抑制肌萎缩侧索硬化症中的神经炎症和神经退化。

  • 标题：BTK inhibition suppresses neuroinflammation and neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis.
  • 期刊：Brain : a journal of neurology（IF 12.6）
  • 第一作者：Qing Liu
  • PMID：41710977
  • DOI：10.1093/brain/awag070

■ 【核心突破】
研究发现，通过抑制BTK（布鲁顿酪氨酸激酶），可以有效减轻渐冻症（ALS）中的神经炎症和神经退化。实验显示，BTK抑制剂zanubrutinib在小鼠模型中延长了生存期，并显著改善了运动功能。

■ 【背景与痛点】
渐冻症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，目前缺乏有效的治疗方法。神经炎症被认为是ALS的核心致病机制，但其上游分子调控网络尚未完全阐明。研究团队聚焦于BTK，这种蛋白激酶整合了DNA感知和 Toll 样受体信号，调控关键的炎症通路（cGAS-STING-NF-κB）。ALS患者脊髓和大脑组织中，BTK磷酸化水平显著升高，导致炎症级联反应失控，最终引发神经元损伤和死亡。

■ 【研究是如何进行的】
研究团队采用多种实验方法：
1. 体外模型：利用携带SOD1突变的人类诱导多能干细胞（hiPSC），分化为运动神经元（hiPSC-MNs）和小胶质细胞（hiPSC-MGs），通过单细胞RNA测序和bulk RNA测序，分析NF-κB失调情况。
2. 动物模型：使用SOD1-G93A转基因小鼠，给予zanubrutinib治疗，评估其对生存期、运动功能、脊髓病理和PI3K-AKT-mTOR信号通路的影响。
3. 机制验证：通过抑制剂H-151阻断STING通路，验证BTK调控炎症级联反应的因果关系。

研究发现，BTK抑制剂可显著减少ALS模型中神经元的DNA损伤，恢复小胶质细胞的吞噬功能，并降低神经炎症水平。

■ 【科学意义与展望】
这项研究揭示了BTK在ALS病理过程中的关键调控作用，为治疗神经退行性疾病提供了新的分子靶点。BTK抑制剂zanubrutinib已在小鼠模型中展现出显著疗效，未来有望进入临床试验阶段。然而，目前研究仍局限于动物模型，其在人类中的安全性和有效性仍需进一步验证。此外，BTK在其他神经退行性疾病中的作用也值得探索。这一发现为开发针对神经炎症的新型治疗策略奠定了重要基础。

4. CACNA1A D1634N突变相关小脑共济失调、癫痫及认知缺陷的分层建模。

  • 标题：Tiered modelling of a CACNA1A D1634N mutation linked to ataxia, epilepsy and cognitive deficits.
  • 期刊：Brain : a journal of neurology（IF 12.6）
  • 第一作者：Jacqueline Niu
  • PMID：41699918
  • DOI：10.1093/brain/awag066

■ 【核心突破】 研究发现，CACNA1A基因中的D1634N突变会导致钙离子通道功能丧失，引发小脑性共济失调、癫痫和认知缺陷。通过异源表达、患者干细胞神经元和基因敲入小鼠模型的多模态研究，科学家首次揭示了该突变的分子机制及其对行为表型的影响。

■ 【背景与痛点】 小脑性共济失调、癫痫和认知缺陷是一组复杂的神经系统疾病，目前尚无有效的治疗方法。CACNA1A基因编码的CaV2.1钙通道蛋白在神经信号传递中起关键作用，但其突变导致的疾病机制尚不完全清楚。许多CACNA1A突变的生物物理影响未知，基因型与表型之间的关系也不明确，且缺乏可靠的动物模型来模拟人类疾病。

■ 【研究是如何进行的】 研究团队采用多种创新方法：1）在异源表达系统中研究突变对钙通道功能的影响，发现D1634N突变导致电流幅度下降、激活电压右移和单通道开放概率降低；2）利用患者诱导多能干细胞分化为皮层神经元，发现突变神经元兴奋性增强；3）建立携带同源突变的基因敲入小鼠模型，观察到小鼠出现共济失调、癫痫和认知缺陷，与患者表型高度相似。通过小脑切片电生理学研究，进一步揭示了突变对小脑浦肯野细胞兴奋性和突触传递的影响。

■ 【科学意义与展望】 这项研究首次揭示了D1634N突变导致疾病的具体分子机制，为开发针对CACNA1A相关疾病的治疗策略提供了重要依据。研究团队整合了异源表达、患者细胞模型和动物模型，展示了多模态研究在解析疾病机制方面的强大能力。未来研究可在此基础上探索针对钙通道功能的药物干预，为患者带来新的治疗希望。不过，目前这些发现仍处于基础研究阶段，距离临床应用尚需时日。

5. 靶向反义寡核苷酸治疗恢复了由剪接突变引起的色素性视网膜炎中的PRPF31表达。

  • 标题：Targeted antisense oligonucleotide therapy rescues PRPF31 expression in retinitis pigmentosa caused by a splicing mutation.
  • 期刊：Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy（IF 11.4）
  • 第一作者：Poulami Banik
  • PMID：42237540
  • DOI：10.1016/j.ymthe.2026.05.033

■ 【核心突破】
科学家发现，通过反义寡核苷酸（ASOs）疗法可以有效纠正导致视网膜色素变性的PRPF31基因剪接缺陷，恢复相关蛋白质的正常表达。

■ 【背景与痛点】
视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa，RP）是一种遗传性眼病，导致视力逐渐丧失。其中，由剪接因子突变引起的常染色体显性视网膜色素变性占比高达第二位，而PRPF31基因突变是主要原因。PRPF31基因的突变会导致剪接异常，产生不稳定或功能异常的蛋白质，最终导致视网膜退化。目前，针对这类突变引起的疾病，尚缺乏有效的治疗方法。

■ 【研究是如何进行的】
研究团队发现了一个新的PRPF31内含子突变（c.1074-11C>G），该突变导致了一个潜在的剪接位点异常激活，从而生成错误的转录本。在患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）和视网膜色素上皮细胞（RPE）中，这种异常蛋白质无法被检测到。为了纠正这一剪接缺陷，研究者设计了一系列反义寡核苷酸（ASOs），这些ASOs能够结合到RNA的特定区域，阻止异常剪接的发生。通过体外实验（包括小基因报告系统、患者iPSCs和RPE细胞），研究人员验证了一种候选ASO能够有效纠正PRPF31的剪接，并显著提高正常蛋白质的表达水平。

■ 【科学意义与展望】
这项研究展示了反义寡核苷酸疗法在治疗由剪接突变引起的遗传性视网膜色素变性中的潜力。ASOs作为一种精准靶向RNA的治疗工具，能够直接纠正异常剪接，恢复蛋白质功能。这一方法为患者提供了新的治疗选择，但目前仍处于实验室阶段，需要进一步的临床试验来验证其安全性和有效性。未来，这种方法有望扩展到其他由类似剪接突变引起的疾病。

6. 人多能干细胞来源的肝器官样结构整合到免疫兼容的器官芯片中用于肝脏损伤建模

  • 标题：Zonation Hallmarks in Human PSC-Derived Hepatic Organoids Integrated into an Immune-Compatible Organ-on-Chip for Liver Injury Modeling.
  • 期刊：Advanced healthcare materials（IF 11.0）
  • 第一作者：Aleksandra Aizenshtadt
  • PMID：42860581
  • DOI：10.1002/adhm.71834

■ 【核心突破】
科学家首次成功利用人类多能干细胞（PSC）创建了具有明确区域特异性的三维肝类器官（organoids），这些类器官能够模拟肝脏内不同功能区域的代谢特性，为研究肝脏疾病和药物开发提供了革命性新工具。

■ 【背景与痛点】
肝脏是人体内最重要的代谢器官，其功能高度依赖于不同区域（称为代谢分区）的细胞特性。例如，肝脏中的某些区域主要负责合成蛋白质，而另一些区域则专注于解毒功能。这种区域特异性对于维持肝脏功能平衡至关重要。然而，长期以来，科学家们在体外（如实验室培养的细胞）难以精确再现这种区域特异性，尤其是利用人类多能干细胞（PSC）分化而来的肝样细胞（HLCs）。这些问题限制了我们对肝脏疾病机制的理解以及新药开发的效率。

■ 【研究是如何进行的】
研究团队开发了一种创新的分化方案，成功将人类多能干细胞（PSC）定向分化为具有明确区域1（z1-HLCs）或区域3（z3-HLCs）特征的三维肝类器官。通过蛋白质组学、转录组学和代谢分析等多组学技术，他们验证了这些类器官在功能分区上的真实性。例如，z1-HLCs表现出高白蛋白和尿素生产特性，而z3-HLCs则显示出谷氨酰胺分泌和细胞色素P450（CYP）酶活性的显著增强，包括与药物代谢密切相关的CYP3A4、CYP1A2和CYP2C9酶。此外，研究还发现这些类器官在对乙酰氨基酚诱导的细胞毒性反应中表现出不同的敏感性，并与原代单核细胞发生独特的免疫相互作用。

■ 【科学意义与展望】
这项研究首次在体外系统中实现了肝脏区域特异性的功能重建，为研究肝脏代谢、药物代谢、毒理学以及肝脏疾病（如肝损伤）提供了前所未有的研究平台。这种类器官模型不仅可以用于药物筛选和毒性测试，还能帮助科学家更深入地理解肝脏分区功能的调控机制。未来，这种技术有望推动个体化医学的发展，为肝脏疾病的精准治疗开辟新途径。然而，目前这些类器官仍需进一步验证其在临床应用中的有效性和安全性。

7. 人类细胞中MATRIN3缺陷通过cGAS-STING通路激活引发自身炎症反应

  • 标题：MATRIN3 deficiency in human cells triggers an autoinflammatory response via cGAS-STING activation.
  • 期刊：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（IF 9.5）
  • 第一作者：Zohirul Islam
  • PMID：42842404
  • DOI：10.1073/pnas.2608835123

■ 【核心突破】
研究发现，MATRIN3蛋白缺乏会导致细胞内RNA-DNA杂合体异常积累，激活炎症通路cGAS-STING，从而引发自体炎症反应。这一发现揭示了MATRIN3在维持细胞RNA处理精准性和细胞稳态中的关键作用。

■ 【背景与痛点】
MATRIN3是一种广泛表达的核RNA结合蛋白，但其在维持细胞健康中的具体作用机制一直未被阐明。此前研究表明，MATRIN3与多种神经退行性疾病相关，但其在疾病发生中的具体角色和机制尚不清楚。此次研究填补了这一空白，揭示了MATRIN3功能障碍如何导致炎症反应和潜在疾病的发生。

■ 【研究是如何进行的】
研究团队利用基因编辑技术，在人类诱导多能干细胞（iPSCs）和HAP1单倍体细胞系中构建了MATRIN3缺乏的模型。通过RNA测序发现，缺乏MATRIN3的细胞中干扰素刺激基因显著上调，表明 innate 免疫信号被激活。进一步研究发现，MATRIN3缺乏会导致TDRD3基因的异常剪接，产生一个含有“毒 exon”的 mRNA，导致TDRD3蛋白表达减少。这种异常使得细胞质中RNA-DNA杂合体积累，最终激活了炎症通路cGAS-STING。

■ 【科学意义与展望】
这项研究首次揭示了MATRIN3在维持RNA处理精准性和细胞稳态中的关键作用，为理解其相关神经退行性疾病（如肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆）的发病机制提供了新的视角。研究结果不仅为诊断和治疗MATRIN3功能障碍提供了潜在分子靶点，还为开发针对这类疾病的新型治疗策略奠定了基础。未来研究可进一步探索该机制在疾病模型中的作用，并评估其在临床治疗中的可行性。

8. BAG3通过蛋白酶体、自噬和逆向运输器相互作用调节星形胶质细胞蛋白质稳态及阿尔茨海默病相关蛋白。

  • 标题：BAG3 coordinates astrocytic proteostasis of Alzheimer's disease-linked proteins via proteasome, autophagy, and retromer interactions.
  • 期刊：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（IF 9.5）
  • 第一作者：Zachary M Augur
  • PMID：42804638
  • DOI：10.1073/pnas.2528514123

■ 【核心突破】
研究发现，BAG3蛋白通过调控自噬、蛋白酶体和retromer复合体的功能，协调星形胶质细胞中的蛋白质稳态，为治疗神经退行性疾病提供了潜在的治疗靶点。

■ 【背景与痛点】
阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，其发病机制与蛋白质异常聚集密切相关。星形胶质细胞作为大脑中的主要胶质细胞，对维持神经元环境和蛋白质稳态起着关键作用。然而，目前尚不清楚星形胶质细胞如何通过特定分子机制调控蛋白质稳态，尤其是BAG3蛋白在其中的作用机制仍不明确。BAG3是一种与蛋白质稳态和神经退行性疾病密切相关的分子，但其在星形胶质细胞中的具体功能及其对AD的影响尚未被充分研究。

■ 【研究是如何进行的】
研究团队通过单核RNA测序发现，BAG3在星形胶质细胞中高度表达。随后，他们利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，在人类诱导多能干细胞中敲除BAG3，并通过蛋白质组学和转录组学分析发现，BAG3的缺失对星形胶质细胞的功能影响远大于对神经元的影响。进一步研究显示，BAG3缺乏会导致星形胶质细胞中自噬、溶酶体功能和蛋白酶体活性的显著下降。此外，研究还发现BAG3与retromer复合体中的VPS35蛋白相互作用，并通过免疫共沉淀验证了其与热休克蛋白（如HSPB8）和蛋白酶体调节因子的相互作用。功能实验表明，BAG3敲除的星形胶质细胞在与携带APP/PSEN1突变的神经元共培养时，表现出对β淀粉样蛋白（Aβ）稳态的调控能力下降。最后，通过对死后人脑组织的分析，研究团队发现BAG3表达水平与年龄相关压力反应性星形胶质细胞的亚型密切相关。

■ 【科学意义与展望】
这项研究首次系统揭示了BAG3蛋白在星形胶质细胞中通过调控自噬、蛋白酶体和retromer复合体功能，维持蛋白质稳态的重要作用。研究结果不仅为理解星形胶质细胞在AD中的病理机制提供了新的视角，还为开发针对BAG3的治疗策略提供了科学依据。未来，基于BAG3的治疗可能通过调节星形胶质细胞的功能，改善AD患者的病理状态。然而，目前研究主要基于细胞模型和动物实验，未来需要进一步在临床试验中验证其安全性和有效性。此外，BAG3在其他神经退行性疾病中的作用也值得进一步探索。

9. KIF1A c.773位点C到T的突变影响神经前体细胞分化和轴突运输，与失调的Wnt/β-catenin-BDNF信号通路有关。

  • 标题：KIF1A c.773C > T impairs neural progenitor differentiation and axonal transport in association with dysregulated Wnt/β-catenin-BDNF signaling.
  • 期刊：Neurobiology of disease（IF 6.0）
  • 第一作者：Yong Liu
  • PMID：42860237
  • DOI：10.1016/j.nbd.2026.107645

■ 【核心突破】 研究发现，KIF1A基因突变通过干扰Wnt/β-catenin-BDNF信号通路，导致神经干细胞分化异常和轴突运输障碍，揭示了神经发育障碍性疾病的新机制。

■ 【背景与痛点】 神经发育和神经退行性疾病严重影响患者生活质量，但其发病机制尚不完全明确。KIF1A基因已被证实与多种神经疾病相关，但其突变如何影响早期神经发育的具体机制一直未被阐明。此次研究聚焦于一个罕见的KIF1A突变（c.773C>T），该突变在中国一家患有遗传性痉挛性截瘫的患者中被发现。研究团队通过患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）和同源对照模型，系统解析了该突变的致病机制。

■ 【研究是如何进行的】 研究团队利用患者来源的iPSCs和CRISPR-Cas9基因编辑技术，构建了等基因对照模型。通过体外培养和功能实验，发现突变型神经干细胞表现出增殖过度、细胞周期退出障碍以及神经分化缺陷，同时伴随神经突生长、神经元复杂性和钙离子活动异常。进一步研究发现，KIF1A突变降低了其与β-微管蛋白的结合能力，导致BDNF和突触前素的微管相关定位受损。通过整合转录组学和生化分析，揭示了Wnt/β-catenin信号通路的失调。值得注意的是，激活Wnt信号通路可恢复BDNF表达，而外源性补充BDNF也能部分逆转突变细胞的增殖和分化缺陷。

■ 【科学意义与展望】 该研究首次揭示了KIF1A突变通过干扰Wnt/β-catenin-BDNF信号通路导致神经发育异常的分子机制，为理解KIF1A相关神经疾病的发生机制提供了新的视角。研究结果表明，调控Wnt信号或补充BDNF可能成为潜在的治疗策略。然而，目前研究主要基于体外细胞模型，未来需要在动物模型和临床试验中进一步验证这些发现，以评估其治疗效果和安全性。这一发现为开发针对KIF1A相关神经疾病的新型治疗方法提供了重要的理论基础和潜在靶点。

10. KOLF2.1J诱导多能干细胞中结构变异的特征分析及其对脑区类器官分化的潜在影响

  • 标题：Characterization of structural variants in KOLF2.1J iPSCs and their potential impact on forebrain organoid differentiation.
  • 期刊：Stem cell reports（IF 5.6）
  • 第一作者：Lízia Branco
  • PMID：42849453
  • DOI：10.1016/j.stemcr.2026.103112

■ 【核心突破】 研究发现，KOLF2.1J人诱导多能干细胞（iPSCs）中存在37个新的结构变异（SVs），其中一个变异影响了神经发育基因RYBP的表达，可能导致神经元分化异常。

■ 【背景与痛点】 诱导多能干细胞（iPSCs）是研究神经疾病的重要工具，但其遗传特性可能影响实验结果的可靠性。此前研究发现KOLF2.1J iPSCs存在多个结构变异，但其对神经发育的影响尚不明确。这种不确定性可能影响基于iPSCs的疾病模型的准确性，亟需进一步研究。

■ 【研究是如何进行的】 研究团队采用长读长测序和光学基因组映射技术，在KOLF2.1J iPSCs中发现了37个新的结构变异。通过90天发育的前脑类器官（forebrain organoids），研究人员比较了KOLF2.1J与两个对照iPSC系的基因表达差异。单细胞RNA测序显示，尽管细胞类型组成相似，但多个受结构变异影响的基因表达水平发生变化，神经元突触形成和细胞间连接相关通路在KOLF2.1J类器官中显著富集。

■ 【科学意义与展望】 这项研究强调了对iPSCs进行严格遗传表征的重要性，以确保其在疾病建模中的可靠性。未来研究应进一步验证这些结构变异对神经发育的长期影响，并探索其在不同疾病模型中的潜在应用。这一发现为提高iPSCs研究的准确性提供了重要参考，同时也提醒科学家在使用此类细胞系时需注意遗传背景的潜在影响。

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